1.6 Patofysiologi
De fleste tilfeller av sporadisk klarcellet RCC er karakterisert ved en defekt i tumorsuppressor-genet von Hippel-Lindau (VHL).
VHL-proteinet spiller en viktig rolle i regulering av den cellulære responsen på hypoksi via regulering av hypoksiinduserbar faktor (HIF), som en transkripsjonsfaktor.
Inaktivering av VHL-genet etterligner en hypoksisk tilstand som forårsaker akkumulering av HIF, som øker produksjonen av ulike vekstfaktorer, inkludert vaskulær endotel vekstfaktor (VEGF), blodplatederivert vekstfaktor (PDGF) og transformerende vekstfaktor alfa (TGF-α), som stimulerer cellevekst samt dannelse av nye blodkar. Dannelse av nye blodkar kalles også angiogenese, som spiller en viktig rolle i patogenesen til RCC..1
Vekstfaktorer som VEGF og PDGF-β bindes til sine respektive reseptorer på endotelceller og kreftceller og aktiverer tyrosinkinasen i den intracellulære delen av reseptoren, som igjen resulterer i aktivering av intracellulære signalbaner, inkludert RAF/MEK/ERK og PI3K/AKT/mTOR-baner. Disse signalbanene påvirker cellenes atferd, inkludert cellevekst og angiogenese. Med dannelsen av nye blodkar kan tumoren få oksygen og næring til å vokse og spre seg.
VHL-genmutasjoner forårsaker overproduksjon av vekstfaktorer
- Mutering eller inaktivering av VHL-genet avbryter VHL-genfunksjonen og HIF blir ikke nedbrutt1,2
- HIF går inn i kjernen der det akkumuleres og forårsaker transkripsjon av hypoksiinduserbare gener og overproduksjon av vekstfaktorer (f.eks. VEGF, TGF-α og PDGF)2,3
- Binding av vekstfaktorer til reseptorene på overflaten av endotel- og kreftceller fremmer angiogenese og cellevekst1,2
Rollen til VEGF i angiogenese
- Ved RCC er det funnet økt VEGF-ekspresjon som korrelerer med tettheten av mikrokar, noe som er et mål på omfanget av angiogenese1
- Etter aktivering av HIF blir VEGF og PDGF oppregulert og bindes til sine reseptorer på overflaten av endotelceller2,3
- Fremmer migrasjon og proliferasjon av endotelceller, noe som er avgjørende for utviklingen av nye tumorinduserte blodkar1,2
VEGF og VEGFR er viktige molekylære mål for behandling av RCC fordi de spiller en viktig rolle i tumorangiogenese.2
VHL-inaktivering
VHL-inaktivering oppregulerer også tyrosinkinasereseptor hepatocyttvekstfaktor-reseptor (MET) og arrestasjonsspesifikk protein 6-reseptor (AXL).6,7
| RESEPTOR | |
|---|---|
| MET | Tap av VHL-ekspresjon/VHL-mutasjon og hypoksi fører til oppregulering av MET ved ccRCC |
| Aktivering av MET gjennom genmutasjoner som er identfisert ved arvelig/sporadisk papillær RCC | |
| Dysregulering av MET er involvert i tumorutvikling, invasjon og angiogenese | |
| AXL | AXL-ekspresjon aktiveres direkte av HIF-1 og HIF-2 |
| AXL-ekspresjon i primære ccRCC-tumorer korrelerer med aggressiv tumorutvikling og økt mortalitetsrisiko |
Ved RCC er økt ekspresjon av MET og AXL i RCC forbundet med dårlig prognose og resistens mot VEGFR-hemmere.6,8
AXL = anexlekto (gresk: ukontrollert), ccRCC = klarcellet RCC, MET = hepatocyttvekstfaktor-reseptor
Rollen til MET og AXL i tumorprogresjon og resistens mot VEGF-reseptorhemmere.9
FGF = fibroblast-vekstfaktor, HIF = hypoksiinduserbar faktor
Ved RCC antas det at MET og AXL fungerer som «»fluktbaner» som potensielt bidrar til resistens mot en mer selektiv VEGFR-målrettet behandling.9
Referanse
- Rini BI, Campbell SC, Escudier B. Renal cell carcinoma. Lancet. 2009;373(9669):1119-1132.
- Linehan WM, Bratslavsky G, Pinto PA, et al. Molecular diagnosis and therapy of kidney cancer. Annu Rev Med. 2010;61:329-343.
- Semenza GL. HIF-1 mediates metabolic responses to intratumoral hypoxia and oncogenic mutations. J Clin Invest. 2013;123(9):3664-3671.
- Banumathy G, Cairns P. Signaling pathways in renal cell carcinoma. Cancer Biol Ther. 2010;10(7):658-664.
- Pili R, Kauffman E, Rodriguez R. Cancer of the kidney. In: Niederhuber JE, Armitage JO, Doroshow JH, Kastan MB, Tepper JE, editors. Abeloff’s Clinical Oncology. 5th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2014. p. 1416-1444.
- Choueiri TK, Escudier B, Powles T, et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2015;373(19):1814-1823
- Gibney GT, Aziz SA, Camp RL, Conrad P, Schwartz BE, Chen CR, Kelly WK, Kluger HM. c-Met is a prognostic marker and potential therapeutic target in clear cell renal cell carcinoma. Ann Oncol. 2013;24(2):343-349
- Rankin EB, Fuh KC, Castellini L, Viswanathan K, Finger EC, Diep AN, LaGory EL, Kariolis MS, Chan A, Lindgren D, Axelson H, Miao YR, Krieg AJ, Giaccia AJ. Direct regulation of GAS6/AXL signaling by HIF promotes renal metastasis through SRC and MET. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(37):13373-13378
- Zhou L, Liu XD, Sun M, Zhang X, German P, Bai S, Ding Z, Tannir N, Wood CG, Matin SF, Karam JA, Tamboli P, Sircar K, Rao P, Rankin EB, Laird DA, Hoang AG, Walker CL, Giaccia AJ, Jonasch E. Targeting MET and AXL overcomes resistance to sunitinib therapy in renal cell carcinoma. Oncogene. 2016;35(21):2687-2697
