1.6 Patofysiologi
De fleste tilfælde af sporadisk clearcelle-RCC er karakteriseret ved en defekt i tumorsuppressor-genet von Hippel-Lindau (VHL).
VHL-proteinet spiller en vigtig rolle i reguleringen af det cellulære respons på hypoxi via dets regulering af hypoxia-inducible factor (HIF), som en transkriptionsfaktor.
Inaktivering af VHL-genet imiterer en hypoxisk tilstand, som forårsager ophobning af HIF, hvilket øger produktionen af forskellige vækstfaktorer inklusiv VEGF (vascular endothelial growth factor) PDGF (platelet derived growth factor) og TGF-α (transforming growth factor alpha), som stimulerer cellevækst samt dannelse af nye blodkar. Dannelse af nye blodkar kaldes også angiogenese, hvilket spiller en vigtig rolle i patogenesen af RCC.1
Vækstfaktorer, såsom VEGF og PDGF-β, binder til deres respektive receptorer på endotelceller og kræftceller, hvilket aktiverer tyrosinkinasen på den intracellulære del af receptoren, som igen resulterer i aktivering af intracellulære signaltransduktionsveje, herunder signalvejene RAF/MEK/ERK og PI3K/AKT/mTOR. Disse signalveje påvirker igen celleadfærden inklusive cellevækst og angiogenesen. Med dannelsen af nye blodkar kan tumoren få ilt og næring til at vokse og sprede sig.
VHL-genmutationer forårsager overproduktion af vækstfaktorer
- Mutation eller inaktivering af VHL-genet forstyrrer VHL-genets funktion, og HIF nedbrydes ikke1,2
- HIF bevæger sig ind i kernen, hvor de akkumulerer og forårsager transkription af hypoxi-inducerbare gener og overproduktion af vækstfaktorer (f.eks. VEGF, TGF-α og PDGF)2,3,4
- Binding af vækstfaktorer til deres receptorer på endotelcellernes og kræftcellernes overflade fremmer angiogenesen og cellevækst1,2
VEGF’s rolle i angiogenese
- Der er fundet øget VEGF-ekspression i RCC, som korrelerer med densiteten af mikrokar, et mål for omfanget af angiogenese1
- Efter aktivering af HIF opreguleres VEGF og PDGF og binder til deres receptorer på endotelcellernes overflade2,3,4
- Fremmer endotelcelle-migration og -proliferation, hvilket er vitalt for udviklingen af nye tumor-inducerede blodkar1,2
VEGF og VEGFR er attraktive molekylære mål for behandling af RCC, fordi de spiller en vigtig rolle ved tumorangiogenese.2
VHL-inaktivering
VHL-inaktivering opregulerer også tyrosinkinasereceptoren hepatocyte growth factor receptor (MET) og den arrest specific protein 6-receptor (AXL).6,7
| RECEPTOR | |
|---|---|
| MET | Tab af VHL ekspression / VHL-mutation og hypoxi medfører opregulering af MET i ccRCC |
| Aktivering af MET via genmutationer forekommer i arvelig/sporadisk papillært RCC | |
| Dysregulering af MET har betydning for tumorudvikling, invasion og angiogenese | |
| AXL | AXL-ekspression aktiveres direkte af HIF-1 og HIF-2 |
| Øget AXL-ekspression i primære ccRCC-tumorer korrelerer med aggressiv tumoradfærd og øget risiko for død |
Øget ekspression af MET og AXL ved RCC er forbundet med dårlig prognose og resistens mod VEGFR-hæmmere.6,8
AXL, anexelekto (græsk: ukontrolleret); ccRCC, clearcelle RCC; MET, hepatocyt-vækstfaktorreceptor
MET’s og AXL’s rolle i tumorprogression og resistens mod VEGF-receptorhæmmere.9
FGF: fibroblast growth factor; HIF: hypoxia-inducible factor
I RCC menes MET og AXL at fungere som escape pathways, der potentielt kan medvirke til resistens mod en mere selektiv VEGFR-målrettet behandling.9
Referencer
- Rini BI, Campbell SC, Escudier B. Renal cell carcinoma. Lancet. 2009;373(9669):1119-1132.
- Linehan WM, Bratslavsky G, Pinto PA, et al. Molecular diagnosis and therapy of kidney cancer. Annu Rev Med. 2010;61:329-343.
- Semenza GL. HIF-1 mediates metabolic responses to intratumoral hypoxia and oncogenic mutations. J Clin Invest. 2013;123(9):3664-3671.
- Banumathy G, Cairns P. Signaling pathways in renal cell carcinoma. Cancer Biol Ther. 2010;10(7):658-664.
- Pili R, Kauffman E, Rodriguez R. Cancer of the kidney. In: Niederhuber JE, Armitage JO, Doroshow JH, Kastan MB, Tepper JE, editors. Abeloff’s Clinical Oncology. 5th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2014. p. 1416-1444.
- Choueiri TK, Escudier B, Powles T, et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2015;373(19):1814-1823
- Gibney GT, Aziz SA, Camp RL, Conrad P, Schwartz BE, Chen CR, Kelly WK, Kluger HM. c-Met is a prognostic marker and potential therapeutic target in clear cell renal cell carcinoma. Ann Oncol. 2013;24(2):343-349
- Rankin EB, Fuh KC, Castellini L, Viswanathan K, Finger EC, Diep AN, LaGory EL, Kariolis MS, Chan A, Lindgren D, Axelson H, Miao YR, Krieg AJ, Giaccia AJ. Direct regulation of GAS6/AXL signaling by HIF promotes renal metastasis through SRC and MET. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(37):13373-13378
- Zhou L, Liu XD, Sun M, Zhang X, German P, Bai S, Ding Z, Tannir N, Wood CG, Matin SF, Karam JA, Tamboli P, Sircar K, Rao P, Rankin EB, Laird DA, Hoang AG, Walker CL, Giaccia AJ, Jonasch E. Targeting MET and AXL overcomes resistance to sunitinib therapy in renal cell carcinoma. Oncogene. 2016;35(21):2687-2697
