3.3 Treatment criteria for initiation of checkpoint inhibitors

3.3 Behandlingskriterier ved påbegyndelse af checkpoint inhibitorer¹

(Ipilimumab/Nivolumab som 1. linje eller Nivolumab, som 2. eller 3. linje behandling).

Ved behandling med checkpoint inhibitorer (CPI) er der for de fleste patienter tale om en pallierende behandling, hvor formålet er symptomlindring og levetidsforlængelse. Enkelte patienter opnår dog komplet respons i en kortere eller længere periode.

Checkpoint inhibitorer gives intravenøst enten hver 3. uge (kombinationsimmunterapi) – i alt 4 serier – hvorefter der fortsættes med Nivolumab alene, eller hver 4. uge (monoterapi) dvs. en serie strækker sig over enten 3 eller 4 uger. Patienten evalueres med CT-scanning af thorax og abdomen (og MR-scanning af cerebrum ved cerebrale metastaser) hver 3. måned.

Ved 1. linje kombinationsimmunterapi:

Den mediane progressionsfri overlevelse (mPFS) hos patienter tilhørende intermediær eller dårlig prognosegruppe er 11,6 mdr. Den mediane overall survival (mOS) kendes endnu ikke (data ikke modne endnu)
I henhold til RECIST kriterierne har 72,7% af patienterne effekt af behandlingen enten med:

1. Komplet respons (CR) – 10,1%
2. Partiel respons (PR) – 32%
3. Stabil sygdom (SD) – 30,6%

Ved 2.-3. linje Nivolumab (monoterapi):

mPFS er 4,6 mdr og mOS er 25 måneder
I henhold til RECIST criteria, har 59% af patienterne effekt af behandlingen enten med:
1. Komplet respons (CR) – 1%
2. Partiel respons (PR) – 24%
3. Stabil sygdom (SD) – 34%

Første besøg på Onkologisk Afdeling

Ved første besøg på Onkologisk Afdeling skal der optages en fuld journal med fokus på:

Anamnese:

Dispositioner (kræfttilfælde i nærmeste familie med særligt fokus på tilfælde af nyrekræft)
Symptomer (træthed, vægttab, nedsat appetit, svede/hedeture, smerter, m.m.)
Komorbiditet (hypertension, iskæmisk hjertesygdom, nedsat hjertepumpefunktion (EF) og årsagen til dette, rytmeforstyrrelser, apoplexia cerebri, diabetes mellitus, nyreinsufficiens, autoimmune og andre kroniske lidelser)
Fuld medicinstatus. Det skal fremgå om patienten er i:

1. Immunsupprimerende behandling, hvilken og årsag hertil

Sociale informationer

1. Civilstatus
2. Netværk
3. Beskæftigelse (arbejder, sygemeldt, førtidspensioneret, pensionist eller andet)
4. Funktionsniveau (selvhjulpen, brug for hjælp til egen omsorg eller andet)

Klinisk vurdering:

Almen tilstand (god, akut eller kronisk medtaget) inkl. performance status (PS)
Vitale værdier inkl. BT, puls, temperatur, saturation og vægt
Objektiv undersøgelse inkl. vurdering af forstørrede lymfeknuder, stetoskopi af hjerte og lunger, undersøgelse af abdomen, ekstremiteter og hud

Paraklinik:

Ved det første ambulante fremmøde skal følgende undersøges:

Blodprøver: hæmatologi (Hb, trombocytter, leukocytter + differential-tælling), væsketal (kreatinin, karbamid, natrium, kalium, ioniseret calcium og magnesium), levertal (ALAT, ASAT, LDH, basisk fosfatase, INR og koagulationstal (2,7 + 10)), CRP, TSH, kortisol, testosteron (mænd), amylase, CK-MB og troponin
Ved kombinationsimmunterapi: CK-MB og troponin
EKG: vurdering af rytme, akutte forandringer og QTc-interval
MR-scanning: cerebrum (foretaget eller bestilt)
CT-scanning: thorax og abdomen (baseline skal være < 1 mdr. gammel)
MUGA: vurdering af hjertets pumpefunktion (foretaget eller bestilt)
IMDC: risikostratificering

Behandlingskriterier

Følgende kriterier skal være opfyldt i forbindelse med påbegyndelse med checkpoint inhibitor. Afvigelser skal konfereres med speciallæge, og det skal dokumenteres i journalen.
*Hvis nej, begrund i journal

BEHANDLINGSKRITERIER	JA	NEJ*	TILTAG HVIS SVARET ER NEJ
Bioptisk verificeret mRCC – clearcelle histologi tilhørende intermediær eller dårlig prognosegruppe ved kombinationsimmunterapi
Performance status (PS): Monoterapi < 2 Kombinationsterapi < 1
Nyrefunktion eGFR > 30 ml/min			Checkpoint inhibitorer udskilles ikke renalt. Kan derfor godt tilbydes til patienter med dårlig nyrefunktion, men det skal konfereres med speciallæge
Leverfunktion Bilirubin < 1,5 x øvre normalværdi ASAT/ALAT < 3 x øvre normalværdi eller < 5 ved levermetastaser
EKG QTcF < 450 ms for mænd og < 470 ms for kvinder			Gennemgå patientens medicinliste for medicin der kan forårsage forlænget QTc. Konferer med en kardiolog
Blodtryk < 140/90 mmHg			Overvej white-coat BT og bed patienten tage BT hjemme eller hos egen læge. Hvis fortsat højt BT, påbegynd antihypertensiva eller intensiver allerede anvendte antihypertensiva via egen læge (se afsnit 5.2.2)
Ejection fraction (EF) > 40% (målt ved MUGA)			Henvis patienten til kardiologisk vurdering mhp. EKKO og påbegyndelse af antikongestiv behandling, hvis det bekræftes at EF < 40%. Ovenstående krav er særligt vigtigt ved kombinationsimmunterapi
Ingen autoimmunsygdomme			Undtagelser: • Velreguleret type 1 diabetes • Hypothyroidisme efter autoimmun thyroiditis der kun har behov for substitutionsbehandling • Vitiligo Ved andre autoimmune sygdomme, skal der konfereres med speciallæge
Ingen Prednisolon-behandling > 10 mg eller anden immunsupprimerende behandling			Inhalationssteroid eller behandling af binyrebark-insufficiens (hydrocortison) er tilladt
Ikke kendt med HIV eller hepatitis B eller C
Ingen stærke CYP3A4 inducere eller MR-scanning af cerebrum uden cerebrale metastaser			Ved cerebrale metastaser: 1) Hvis patienten er asymptomatisk og har 1-3 cerebrale metastaser, henvis til SRK konference mhp. strålebehandling. CPI kan påbegyndes 2) Hvis patienten er symptomatisk og har 1-3 cerebrale metastaser, påbegynd steroid-behandling iht. guidelines og henvis til SRK konference. CPI kan ikke påbegyndes før udtrapning af Prednisolon 3) Hvis patienten har multiple cerebrale metastaser, men asymptomatisk. Påbegynd CPI 4) Hvis patienten har multiple metastaser og har symptomer, påbegynd steroid-behandling. Påbegynd TKI-behandling og overvej helhjerne-bestråling
CT-scanning af thorax og abdomen < 1 mdr. gammel			Hvis baseline CT-scanning er > 1 mdr., overvej at bestille en subakut CT-scanning som ny baseline

Links til produktresuméer:

Instruktion til patient/pårørende

Gennemgang af de immunrelaterede bivirkninger og CTC-skema samt understrege vigtigheden af at kontakte afdelingen ved symptomer
Udlevering af understøttende medicin (Domperidon og Imolope)

Vurdering under behandlingen

Patienten vurderes i ambulatoriet ved læge eller sygeplejerske hver 3. eller 4. uge, hvor der foretages:

Klinisk vurdering og kontrol af BT, puls, vægt og evt. temperatur og saturation
Toxicitetsregistrering iht. CTCAE-version 5.0 (se afsnit mhp. gradering)
Kontrol af blodprøver (hæmatologi, væsketal inkl. ioniseret calcium + magnesium, levertal, CRP, TSH, kortisol, testosteron (mænd), amylase + CK-MB og troponin ved kombinationsimmunterapi)
Medicinstatus
Vurdering af nytilkomne symptomer
Stillingtagen til udsættelse eller andre tiltag (se afsnit om bivirkninger til checkpoint inhibitorer)

Vurdering af respons

Effekten af checkpoint inhibitorer vurderes hver 3. mdr. (12 uger) med CT-scanning af thorax og abdomen og MR-scanning af cerebrum, hvis patienten er kendt med cerebrale metastaser.

Vurdering af respons afhænger af: