4.2 Onkologisk behandling: Targeteret behandling

Targeteret eller målrettet kræftbehandling er medicin, der blokerer, ødelægger eller forstyrrer en specifik signalvej/egenskab/mål i kræftcellerne, som er nødvendig for, at kræftcellerne kan vokse og sprede sig. Der findes overordnet 2 typer:

  1. Små molekyler som diffunderer gennem cellemembranen og hæmmer intracellulære targets – ender på ’-ib’
  2. Monoklonale antistoffer som binder sig til den extracellulære del af en receptor eller til en ligand – ender på ’-mab’

Principper for targeteret behandling ved mRCC

Mutation eller methylering af VHL imiterer en hypoksisk (iltmangel) tilstand i kernen, således at proteinkomplekset pVHL ikke dannes og/eller ikke kan nedbryde hypoxia-inducible factors (HIF-1α, HIF-2α og HIF-3α), hvilket medfører HIF akkumulation i cellen. Dette resulterer i øget transkription af adskillige gener, som har betydning for:

  • Angiogenese, dvs. nydannelse af blodkar (vascular endothelial growth factor, VEGF; platelet-derived growth factor, PDGF)
  • Tumor proliferation, dvs. vækst af tumor (transforming growth factor-alpha, TGF-α)
  • Metabolisme, dvs. øget energiomsætning (glucose transporter, Glut 1; carbonic anhydrase IX, CAIX; erythropoietin, EPO)
  • Immunsuppression dvs. inaktivering af immunsystemet (interleukin-6, IL-6)

Nyrekræft er kendetegnet ved en abnorm høj dannelse af nye blodkar (angiogenese).

Types of targeted therapy in mRCC

Kilde: 6

Tyrosinkinase receptorer

Tyrosinkinase receptorer (TKR) sidder i cellemembranen og er vigtige regulatorer af cellevækst og differentiering. De har en extracellulær del, hvor ligand/signalmolekylet binder sig og en cytoplasmatisk del, der fungerer som et enzym, der kan aktivere andre enzymer i cellen. Kinaser er enzymer, der fosforylerer dvs. overfører en fosfatgruppe. Eksempler på TKR: VEGFR, EGFR, PDGFR, insulin receptor m.m.

Ved binding af en ligand (signalmolekyle) til tyrosinkinasereceptoren (TKR) på cellens yderside –> to TKR går sammen og danner en dimer –> de to TKR-haler fosforylerer hinandens tyrosin –> TKR aktivt –> aktivering af intracellulære signalveje –> celle respons.

Virkningen af tyrosinkinase inhibitorer i mRCC1-4

Tyrosinkinase inhibitorer (TKI) er små molekyler, der blokerer virkningen af TKR ved at hæmme kinasen på receptorens inderside. De tyrosinkinase inhibitorer, der anvendes i behandlingen af mRCC, hæmmer VEGF-receptoren (og evt. andre tyrosinkinase receptorer), som sidder på endothel- og tumorcellerne, hvilket hæmmer:

  • Dannelsen af nye blodkar (angiogenesen)
  • Tumorproliferation

TKI kan hæmme andre TKR’er inkl. platelet-derived growth factor receptor (PDGFR), rearranged during transfection (RET), FMS-like tyrosine kinase-(FLT3), fibroblast growth factor receptor (FGFR), og KIT, som alle er vigtige regulatorer af normale cellulære processer, men har også en afgørende rolle i udvikling og progression af mange typer af kræft.2,3,4

Nogle TKI’er hæmmer også AXL og MET, som begge menes at være involveret i udviklingen af resistens til VEGFR.

Lægemidler:

Virkningen af monoklonalt antistof mod VEGF-A

Bevacizumab er et anti-VEGF-A rekombinant monoklonalt antistof, som binder og neutraliserer alle isoformer af cirkulerende VEGF-A. Virkningsmekanismen er således angiogenese hæmning.

Bevacizumab er undersøgt med andre kombinationer inkl. IL-2/interferon samt i kombination med checkpoint inhibitor.

Virkningen af mTOR-hæmmere

mTOR inhibitorer blokerer et enzym, der kaldes mammalian target of rapamycin (mTOR). I kroppen binder mTOR inhibitorer sig først til et protein kaldet FKBP-12, der findes i cellerne, hvorved det danner et “kompleks”. Dette kompleks hæmmer derefter mTOR. Da mTOR medvirker til at kontrollere cellernes deling og blodkarrenes vækst, forhindrer mTOR inhibitorer tumorcellerne i at dele sig og reducerer blodforsyningen til dem. Dette forsinker kræftens vækst og spredning.

Lægemidler:

Referencer

  1. Delacroix SE, Wood CG, Jonasch E. Renal neoplasia. In: Taal MW, Chertow GM, Marsden PA, Skorecki K, Yu ASL, et al, editors. Brenner & Rector’s The Kidney. 9th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2012. p. 1508-35.
  2. Ljungberg B, Bensalah K, Bex A, et al. EAU guidelines on renal cell carcinoma: 2016 update. European Association of Urology. [Accessed June 25, 2016]. Available from: https://uroweb.org/guideline/renal-cell-carcinoma/
  3. Escudier B, Porta C, Schmidinger M, et al. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2014;25 Suppl 3:iii49-iii56.
  4. Pili R, Kauffman E, Rodriguez R. Cancer of the kidney. In: Niederhuber JE, Armitage JO, Doroshow JH, Kastan MB, Tepper JE, editors. Abeloff’s Clinical Oncology. 5th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone; 2014. p. 1416-44.e5. Chapter 82.
  5. Rini BI, Campbell SC, Escudier B. Renal cell carcinoma. Lancet. 2009;373(9669):1119-1132; DOI: 10.1016/S0140-6736(09)60229-4
  6. Banumathy G, Cairns P. Renal cell carcinoma: molecular biology and targeted therapy. Cancer Biol Ther. 2010;10(7):658-64.

Tjek din viden

Tyrosinkinase inhibitorer:

(Det er helt anonymt at bruge quiz'en!)

Svaret er korrekt!

Svaret er forkert!

Udforsk denne kapitelmenu