3.2 Treatment criteria for initiation of TKI

3.2 Behandlingskriterier for igangsetting av TKI¹

Tyrosinkinasehemmere (TKI-er) er palliativ behandling for symptomlindring og livsforlengelse.

Det er en tabletter som skal tas én eller to ganger daglig. For noen legemidler er pause inkludert (Sunitinib tas enten i 4 uker etterfulgt av 2 ukers pause, eller i 2 uker etterfulgt av 1 ukes pause, og dette gjentas. Tivozanib tas i 3 uker etterfulgt av en pause på 1 uke, og dette gjentas).
For noen legemidler bør mat ikke inntas rett før eller etter administrering (Pazopanib og Kabozantinib bør tas minst 1 time før eller minst 2 timer etter matinntak).
En behandlingskur varer i 4 eller 6 uker. Pasienten evalueres med CT thorax og abdomen (og MR av cerebrum ved cerebrale metastaser) hver 3. måned (etter 2 eller 3 behandlingskurer).

For førstelinje TKI:

Median progresjonsfri overlevelse (mPFS) er ca. 9 måneder. Median totaloverlevelse (mOS) avhenger av IMDC-risikogruppen (se avsnittet om prognostisk stratifiseringsverktøy for pasienter med mRCC)
I henhold til RECIST-kriteriene, responderer 60-80 % av pasientene på behandling med enten:
- Regresjon (komplett respons (CR)) – ses sjelden
- Delvis respons (PR) – ses hos 30-40 %
- Stabilisering av sykdommen (stabil sykdom (SD) – hos 30-40 % i en kortere eller lengre periode

Første besøk på onkologisk avdeling

Ved første besøk på onkologisk avdeling skal det føres fullstendig journal med fokus på:

Sykehistorikk:

Disposisjon (kreft i familiehistorikken, med særlig vekt på tilfeller av nyrekreft)
Symptomer (fatigue, vekttap, nedsatt appetitt, svetting/hetetokter, smerter osv.)
Komorbiditet (hypertensjon, iskemisk hjertesykdom, svekket hjertepumpefunksjon (EF) og årsaken, arytmi, cerebral apopleksi, diabetes mellitus, nedsatt nyrefunksjon, autoimmune og andre kroniske sykdommer)
Full medikamentstatus. Det skal fremgå om pasienten er på:
1. Antikoagulerende behandling, hvilket legemiddel samt årsak (arytmi, dyp venetrombose (DVT), lungeemboli (LE) eller annen koagulopati)
2. Kolesterolsenkende legemiddel og hvilket legemiddel

Sosial informasjon:
1. Sivilstand
2. Nettverk
3. Yrke (i arbeid, sykemeldt, førtidspensjonist, pensjonist eller annet)
4. Funksjonsnivå (selvhjulpen, trenger hjelp med egenpleie eller annet)

Klinisk vurdering:

Generell tilstand (god, akutt eller kronisk tilstand) inkl. funksjonsstatus (PS).
Vitale tegn, inkl. BT, puls, temperatur, oksygenmetning og vekt
Objektiv undersøkelse, inkl. evaluering av forstørrede lymfeknuter, stetoskopi av hjerte og lunger, undersøkelse av abdomen, ekstremiteter og hud

Paraklinisk

Ved første polikliniske konsultasjon skal følgende utføres:

Urinstrimmel: obs for protein (hvis +3 for protein, samle døgnurin for proteineliminasjon)
Blodprøver: hematologi (Hb, trombocytter, leukocytter + differensialtelling), væskeverdier (kreatinin, urea, natrium, kalium, ionisert kalsium og magnesium), leverfunksjonstester (ALAT, ASAT, LDH, alkalisk fosfatase, INR og koagulasjonsverdier (2,7 + 10), CRP og TSH
EKG: hjerterytme, akutte endringer og vurdering av QTc-intervall
MR-undersøkelse: cerebrum (utført eller bestilt)
CT-undersøkelse: thorax og abdomen (baseline må være <1 måned siden)
MUGA: vurdering av hjertets pumpefunksjon (utført eller bestilt)
IMDC: risikostratifisering

Behandlingskriterier

Følgende kriterier må være oppfylt ved oppstart av TKI. Avvik må diskuteres med spesialist, og dette må dokumenteres i journalen.

*Hvis nei (forklar i journalen)

BEHANDLINGSKRITERIER	JA	NEI*	TILTAK HVIS SVARET ER NEI
mRCC verifisert ved biopsi
Funksjonsstatus (FS) < 2			Vurder lavere startdose (50 %)
Nyrefunksjon eGFR > 30 ml/min			TKI utskilles primært via leveren, mens en mindre andel utskilles via nyrene. Vurder lavere startdose (50 %). Dersom dosen tolereres, kan doseøkning forsøkes i syklus 2
Leverfunksjon Bilirubin < 1.5 x øvre normalgrensel ASAT/ALAT < 3 x øvre normalgrense eller < 5 ved levermetastaser			TKI utskilles primært via leveren 1) Bruk annen TKI enn pazopanib, siden det er økt risiko for forverret leverfunksjonen ved samtidig behandling med pazopanib 2) Vurder lavere startdose (50 %) og ukentlig sjekk av leververdier
EKG QTcF <450 ms for menn og <470 ms for kvinner			Gjennomgå pasientens legemiddelliste med tanke på legemidler som kan forårsake forlenget QTc. Rådfør deg med kardiolog
Blodtrykk < 140/90 mmHg			Vurder kontorhypertensjon, og be pasienten måle blodtrykket hjemme eller hos fastlegen. Ved vedvarende høyt blodtrykk, start behandling med antihypertensiva eller øk dosen med antihypertensiva som er forskrevet av fastlege (se pkt. 5.2.2)
Ejeksjonsfraksjon (EF) > 40% (målt med MUGA)			Henvis pasienten til ekkokardiografi, og start antikongestiv behandling hvis EF < 40% er bekreftet. TKI kan ikke startes før kardiologen har utarbeidet en plan. Vurder redusert dose av TKI på grunn av antatt redusert risiko for kardiotoksisitet
Proteinutskillelse i urin < 3+			Døgnurin oppsamles hvis: 1) Døgnurin med et proteininnhold på 1-3,4 g/døgn: start TKI ved redusert dose (50 %) og sjekk døgnurin ved hvert besøk på poliklinikken (dag 28 eller dag 42) 2) Døgnurin med et proteininnhold på > 3,5 g/døgn: henvis til nefrolog før oppstart med TKI
Ikke antikoagulasjonsbehandling med Marevan			Hvis Marevan brukes, vurder å bytte til lavdose heparin (Innohep), da det kan forekomme store fluktuasjoner i INR under TKI-behandling
Ingen kolesterolsenkende legemidler			Det er økt risiko for levereffekter ved samtidig behandling med pazopanib og simvastatin, eller med tivozanib og rosuvastatin (og sannsynligvis også de andre kolesterolsenkende legemidlene). Behandling med simvastatin/rosuvastatin/kolesterolsenkende legemidler bør derfor pauses ved oppstart med pazopanib
Ingen sterke CYP3A4-induktorer eller -hemmere (se pkt. 5.4)			Vurder betydningen av andre legemidler og om de kan erstattes av andre legemidler
Cerebral TCI/cerebral apopleksi eller hjerteinfarkt for mer enn 1 måned siden			TKI kan forverre disse tilstandene. Pasienten/slektningene må informeres hvis dette behandlingskriteriet ikke er oppfylt
Ingen større operasjoner de første 4 ukene			TKI reduserer sårtilheling. Såret må derfor være godt tilhelet før oppstart med TKI
MR-skanning av cerebrum uten hjernemetastaser			Ved hjernemetastaser: 1) Vurder strålebehandling dersom pasienten er asymptomatisk og har 1–3 hjernemetastaser. Behandling med TKI kan igangsettes, men må pauses i forbindelse med strålebehandling 2) Dersom pasienten har symptomer og 1–3 hjernemetastaser, skal behandling med steroider igangsettes i henhold til retningslinjer og strålebehandling skal vurderes. Behandling med TKI kan startes 3)Dersom pasienten har flere hjernemetastaser, men er asymptomatisk. Start TKI 4) Dersom pasienten har flere metastaser og har symptomer, start steroidbehandling og vurder helhjernestråling før oppstart med TKI
CT-skanning av bryst og abdomen < 1 måned			Hvis baseline CT-skanning er > 1 måned, vurder å bestille en subakutt CT-skanning som ny baseline

Link til preparatomtale fra tabell:

Instruksjoner til pasient/slektning

Blodtrykksmåling
Forskriv støttebehandling (domperidon, loperamid, krem til hender og føtter, munnpleieprodukter)
Blodprøver mellom sykluser (Pazopanib: midtveis gjennom syklus 2 og 3; Kabozantinib: midtveis gjennom syklus 1 og 2; Sunitinib: dag 28 i syklus 1; Tivozanib: midtveis gjennom syklus 1, 2 og 3)
Håndtering av bivirkninger og skriving av dagbok + CTC-skjema
Kontakt avdelingen ved eventuelle uakseptable bivirkninger

Evaluering under TKI-behandling

Pasienten undersøkes av lege eller sykepleier på poliklinkk hver 4. eller 6. uke, hvor følgende utføres:

Klinisk evaluering og kontroll av BT, puls, vekt, temperatur og oksygenmetning, hvis aktuelt
Toksisitetsregistrering i henhold til CTCAE versjon 5.0 (se avsnitt om gradering)
Kontroll av blodprøver (hematologi, væskeverdier, inkl. ionisert kalsium + magnesium, leververdier, CRP+TSH)
Medikamentstatus
Vurdering av nye symptomer
Beslutning om dosejustering og/eller andre tiltak (se avsnittet om håndtering av bivirkninger)
Urinstrimmel med tanke på proteinuri (hver 3. måned)