3.3 Treatment criteria for initiation of checkpoint inhibitors

3.3 Behandlingskriterier for oppstart av sjekkpunkthemmere¹

(Ipilimumab/nivolumab som førstelinjebehandling eller nivolumab som andre- eller tredjelinjebehandling)

For de fleste pasienter er sjekkpunkthemmere (CPI-er) palliativ behandling med det formål å lindre symptomer og forlenge livet. Enkelte pasienter oppnår imidlertid komplett respons i en kortere eller lengre periode.

Sjekkpunkthemmere gis intravenøst enten hver 3. uke (kombinasjonsimmunterapi) – totalt 4 sykluser – deretter fortsettes med Nivolumab alene, eller hver 4. uke (monoterapi) dvs. en syklus strekker seg over enten 3 eller 4 uker. Pasienten undersøkes med CT thorax og abdomen (og MR av cerebrum ved cerebrale metastaser) hver 3. måned.

For førstelinje kombinasjonsimmunterapi:

Median progresjonsfri overlevelse (mPFS) hos pasienter som tilhører gruppen med middels eller dårlig prognose, er 11,6 måneder. Median total overlevelse (mOS) er ennå ikke kjent (data ennå ikke modnet)
I henhold til RECIST-kriteriene har 72,7 % av pasientene behandlingseffekt med enten:

1. Komplett respons (CR) – 10,1 %
2. Delvis respons (PR) – 32 %
3. Stabil sykdom (SD) – 30,6 %

For andre- og tredjelinje Nivolumab (monoterapi):

mPFS er 4,6 måneder og mOS er 25 måneder
Ifølge RECIST-kriteriene har 59 % av pasientene enten:
1. Komplett respons (CR) – 1 %
2. Delvis respons (PR) – 24 %
3. Stabil sykdom (SD) – 34 %

Første besøk på onkologisk avdeling

Ved første besøk på onkologisk avdeling skal det føres fullstendig journal med fokus på:

Sykehistorikk

Disposisjon (kreft i familiehistorikken, med særlig vekt på tilfeller av nyrekreft)
Symptomer (fatigue, vekttap, nedsatt appetitt, svetting/hetetokter, smerter osv.)
Komorbiditet (hypertensjon, iskemisk hjertesykdom, svekket hjertepumpefunksjon (EF) og årsaken, arytmi, cerebral apopleksi, diabetes mellitus, nedsatt nyrefunksjon, autoimmune og andre kroniske sykdommer)
Full medikamentstatus. Det skal fremgå om pasienten er på:

1. Immunsuppressiv behandling, hva og hvorfor

Sosial informasjon

1. Sivilstand
2. Nettverk
3. Yrke (i arbeid, sykemeldt, førtidspensjonist, pensjonist eller annet)
4. Funksjonsnivå (selvhjulpen, trenger hjelp med egenpleie eller annet)

Klinisk vurdering:

Generell tilstand (god, akutt eller kronisk tilstand), inkl. funksjonsstatus (PS)
Vitale tegn, inkl. BT, puls, temperatur, oksygenmetning og vekt
Objektiv undersøkelse, inkl. evaluering av forstørrede lymfeknuter, stetoskopi av hjerte og lunger, undersøkelse av abdomen, ekstremiteter og hud

Klinisk vurdering:

Ved første polikliniske konsultasjon skal følgende utføres:

Blodprøver: hematologi (Hb, blodplater, leukocytter + differensialtelling), væskeverdier (kreatinin, urea, natrium, kalium, ionisert kalsium og magnesium), leverfunksjonstester (ALAT, ASAT, LDH, alkalisk fosfatase, INR og koagulasjonsverdier (2,7 + 10), CRP, TSH, kortisol, testosteron (menn), amylase, CK-MB og troponin
For kombinasjonsimmunterapi: CK-MB og troponin
EKG: hjerterytme, akutte endringer og vurdering av QTc-intervall
MR-undersøkelse: cerebrum (utført eller bestilt)
CT-undersøkelse: thorax og abdomen (baseline må være <1 måned siden)
MUGA: vurdering av hjertets pumpefunksjon (utført eller bestilt)
IMDC: risikostratifisering

Behandlingskriterier

Følgende kriterier må være oppfylt ved oppstart av sjekkpunkthemmer. Avvik må diskuteres med spesialist, og dette må dokumenteres i journalen.
*Hvis nei (forklar i journalen)

BEHANDLINGSKRITERIER	JA	NEI*	TILTAK HVIS SVARET ER NEI
mRCC verifisert ved biopsi – klarcellet histologi med middels eller dårlig prognose hvis det brukes kombinasjonsimmunterapi
Funksjonsstatus (FS): Monoterapi < 2 Kombinasjonsbehandling < 1
Nyrefunksjon eGFR > 30 ml/min			Sjekkpunkthemmere utskilles ikke via nyrene. Kan derfor tilbys pasienter med dårlig nyrefunksjon, men må diskuteres med spesialist
Leverfunksjon Bilirubin < 1.5 x øvre normalgrense ASAT/ALAT < 3 x øvre normalgrense eller < 5 ved levermetastaser
EKG QTcF <450 ms for menn og <470 ms for kvinner			Gjennomgå pasientens legemiddelliste med tanke på legemidler som kan forårsake forlenget QTc. Rådfør deg med kardiolog
Blodtrykk < 140/90 mmHg			Vurder kontorhypertensjon, og be pasienten måle blodtrykket hjemme eller hos fastlegen. Ved vedvarende høyt blodtrykk, start behandling med antihypertensiva eller øk dosen med antihypertensiva som er forskrevet av fastlege (se pkt. 5.2.2)
Ejeksjonsfraksjon (EF) > 40% (målt med MUGA)			Henvis pasienten til ekkokardiografi, og start antikongestiv behandling hvis EF < 40% er bekreftet. De ovennevnte kriterier er spesielt viktige ved kombinasjonsimmunterapi
Ingen autoimmune sykdommer			Unntak: • Godt kontrollert diabetes type 1 • Hypotyreose etter autoimmun tyreoiditt som bare krever erstatningsterapi • Vitiligo Ved andre autoimmune sykdommer, konsulter spesialist
Ingen prednisolonbehandling > 10 mg eller annen immunsuppressiv behandling			Inhalasjonssteroid eller behandling av binyrebarkinsuffisiens (hydrokortison) er tillatt
Ikke kjent HIV eller hepatitt B eller C
MR-skanning av cerebrum uten hjernemetastaser			Ved hjernemetastaser: 1) Hvis pasienten er asymptomatisk og har 1-3 hjernemetastaser, henvis til SRK-møte med tanke på strålebehandling. Behandling med sjekkpunkthemmer kan startes 2) Dersom pasienten er symptomatisk og har 1-3 hjernemetastaser, start steroidbehandling i henhold til retningslinjer og henvis til SRK-møte. Behandling med sjekkpunkthemmer kan ikke startes før seponering av prednisolon 3) Dersom pasienten har flere hjernemetastaser, men er asymptomatisk. Start behandling med sjekkpunkthemmer 4) Start steroidbehandling dersom pasienten har flere metastaser og har symptomer. Start TKI-behandling og vurder helhjernestråling
CT-skanning av bryst og abdomen < 1 måned			Hvis baseline CT-skanning er > 1 måned, vurder å bestille en subakutt CT-skanning som ny baseline

Linker til preparatomtaler:

Instruksjoner til pasient/slektning

Gjennomgang av immunrelaterte bivirkninger og CTC-skjema og oppfordring om å kontakte avdelingen ved symptomer
Dosere støttende legemiddel (Domperidon og Loperamid)

Evaluering under behandling

Pasienten evalueres av lege eller sykepleier på poliklinikken hver 3. eller 4. uke, hvor:

Klinisk evaluering og kontroll av BT, puls, vekt, temperatur og oksygenmetning, hvis aktuelt
Toksisitetsregistrering i henhold til CTCAE versjon 5.0 (se avsnittet om gradering)
Kontroll av blodprøver (hematologi, væskeverdier, inkl. ionisert kalsium + magnesium, leverfunksjonsprøver, CRP, TSH, kortisol, testosteron (menn), amylase + CK-MB og troponin under kombinasjonsimmunterapi)
Medikamentstatus
Vurdering av nye symptomer
Vedtak om utsettelse eller andre tiltak (se avsnittet om bivirkninger av sjekkpunkthemmere)

Responsevaluering

Effekten av sjekkpunkthemmere vurderes hver 3. måned. (12 uker) med CT thorax og abdomen og MR av cerebrum hvis man vet at pasienten har cerebrale metastaser.

Responsvurdering skal baseres på: