4.2 Onkologisk behandling: Målrettet behandling

Målrettet kreftbehandling er medisin som blokkerer, ødelegger eller forstyrrer spesifikk signalbane/egenskap/mål i kreftceller som er nødvendig for at kreftceller skal vokse og spre seg. Det finnes to hovedtyper:

  1. Små molekyler som diffunderer gjennom cellemembranen og hemmer intracellulære mål – slutter på «-ib»
  2. Monoklonale antistoffer som binder seg til den ekstracellulære delen av en reseptor eller til en ligand – slutter på «-mab»

Prinsipper for målrettet behandling ved mRCC

Mutering eller metylering av VHL imiterer en hypoksisk tilstand (oksygenmangel) i kjernen slik at proteinkomplekset pVHL ikke dannes og/eller ikke kan bryte ned hypoksiinduserbare faktorer (HIF-1α, HIF-2α og HIF-3α), og dette resulterer i HIF-akkumulering i cellen. Dette fører til økt transkripsjon av flere gener som er viktige for:

  • Angiogenese, dvs. dannelse av blodkar (vaskulær endotel vekstfaktor/VEGF, blodplatederivert vekstfaktor/PDGF)
  • Tumorproliferasjon, dvs. tumorvekst (transformerende vekstfaktor-alfa, TGF-α)
  • Metabolisering, dvs. økt energimetabolisering (glukosetransportør/Glut 1, karbonsyreanhydrase IX/CAIX, erytropoietin/EPO)
  • Immunsuppresjon, dvs. inaktivering av immunsystemet (interleukin-6, IL-6)

Nyrekreft kjennetegnes av unormalt høy nydannelse av blodkar (angiogenese).

Typer målrettet behandling ved mRCC

Kildedata: 6

Tyrosinkinasereseptorer

Tyrosinkinasereseptorer (TKR) finnes i cellemembranen og er viktige regulatorer av cellevekst og differensiering. De har en ekstracellulær del der liganden/signalmolekylet bindes og en cytoplasmadel som fungerer som et enzym som kan aktivere andre enzymer i cellen. Kinaser er enzymer som fosforylerer, dvs. overfører en fosfatgruppe. Eksempler på TKR: VEGFR, EGFR, PDGFR, insulinreseptor osv.

Ved å binde en ligand (signalmolekyl) til tyrosinkinasereseptoren (TKR) på utsiden av cellen –> føyes to TKR sammen til en dimer –> de to TKR-halene fosforylerer hverandres tyrosin –> TKR aktiv –> aktivering av intracellulære signalbaner –> cellerespons.

Effekten av tyrosinkinasehemmere ved mRCC1,4

Tyrosinkinasehemmere (TKI-er) er små molekyler som blokkerer effekten av TKR ved å hemme kinasen på innsiden av reseptoren. Tyrosinkinasehemmere som brukes i behandling av mRCC, hemmer VEGF-reseptoren (og muligens andre tyrosinkinasereseptorer) som finnes på endotel- og tumorcellene, og hemmer:

  • Nydannelse av blodkar (angiogenese)
  • Tumorspredning

TKI kan hemme andre TKR-er, inkludert blodplatederivert vekstfaktorreseptor (PDGFR), RET (rerranged during transfection)), FMS-lignende tyrosinkinase (FLT3), fibroblastvekstfaktorreseptor (FGFR) og KIT. Alle er viktige regulatorer for normale cellulære prosesser, men har også en avgjørende rolle i utvikling og progresjon av mange typer kreft.2,3,4

Noen TKI-er hemmer også AXL og MET, som begge er antatt å være involvert i utvikling av resistens mot VEGFR.

Legemidler:

Effekt av monoklonalt antistoff mot VEGF-A

Bevacizumab er et anti-VEGF-A rekombinant monoklonalt antistoff som binder og nøytraliserer alle isoformer av sirkulerende VEGF-A. Virkningsmekanismen er altså angiogenesehemming.

Bevacizumab er godkjent i kombinasjon med interferon-α som førstelinjebehandling av pasienter med mRCC med klarcellet histologi.

Bevacizumab er studert med andre kombinasjoner, inkludert IL-2/interferon, og i kombinasjon med sjekkpunkthemmer.

Virkningen af mTOR-hæmmere (Not translated)

mTOR inhibitorer blokerer et enzym, der kaldes mammalian target of rapamycin (mTOR). I kroppen binder mTOR inhibitorer sig først til et protein kaldet FKBP-12, der findes i cellerne, hvorved det danner et “kompleks”. Dette kompleks hæmmer derefter mTOR. Da mTOR medvirker til at kontrollere cellernes deling og blodkarrenes vækst, forhindrer mTOR inhibitorer tumorcellerne i at dele sig og reducerer blodforsyningen til dem. Dette forsinker kræftens vækst og spredning.

(Not translated)

Legemidler:

Referanse

  1. Delacroix SE, Wood CG, Jonasch E. Renal neoplasia. In: Taal MW, Chertow GM, Marsden PA, Skorecki K, Yu ASL, et al., eds. Brenner & Rector’s The Kidney. 9th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2012:1508–1535.
  2. Ljungberg B, Bensalah K, Bex A, et al. EAU guidelines on renal cell carcinoma: 2016 update. European Association of Urology. https://uroweb.org/guideline/renal-cell-carcinoma/. Accessed June 25, 2016.
  3. Escudier B, Porta C, Schmidinger M, et al. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practise Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2014;25 suppl 3:iii49-iii56,
  4. Pili R, Kauffman E, Rodriguez R. Cancer of the kidney. In: Niederhuber JE, Armitage JO, Doroshow JH, Kastan MB, Tepper JE, eds. Abeloff’s Clinical Oncology. 5th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone; 2014:1416-1444.e5. Chapter 82.
  5. Rini BI, Campbell SC, Escudier B. Renal cell carcinoma. Lancet. 2009;373: 1119-1132.
  6. Banumathy G, Cairns P. Cancer Biol Ther 2010;10:658–64

Sjekk kunnskapen din

Tyrosinkinasehemmere:

(Du besvarer quizen helt anonymt!)

Det er riktig!

Det er ikke riktig!

Utforsk denne kapittelmenyen