4.3 Onkologisk behandling: Immunterapi

Immunsystemet

Immunsystemet kan spille en viktig rolle ved behandling av kreft.

Kroppens immunsystem kan effektivt bekjempe fremmede eller unormale celler i kroppen, slik som allergener, virus og bakterier. Immunsystemet kan også gjenkjenne kreftceller som fremmede celler. Immunforsvaret reagerer imidlertid ikke tilstrekkelig på kreftcellene til å kunne eliminere dem. Det er fordi kreftceller kan beskytte seg selv ved å bruke ulike mekanismer som motvirker immunangrep (f.eks. ekspresjon av PD-L1 på overflaten).

Definisjon av immunterapi

Immunterapi er en behandlingsform der kroppens eget immunsystem angriper kreften. Man kan aktivere immunsystemet ved å stimulere immuncellene eller ved å blokkere immunsystemets bremsemekanismer (immunsjekkpunkter: cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen (CTLA-4), programmert celledød-protein 1 (PD-1) og programmert død-ligand 1 (PD-L1)).

Behandlingen må med andre ord:

  • Styrke immunsystemets evne til å gjenkjenne og angripe kreftceller
  • Svekke kreftcellenes evne til å forsvare seg

Immunterapi er basert på ulike mekanismer:

  1. Cytokiner
  2. *Sjekkpunkthemmere
  3. Adoptiv T-cellebehandling
  4. Vaksiner

Cytokiner – IL-2-basert immunterapi

Immunterapi har vært brukt ved mRCC i mange år. Interleukin-2 (IL-2) ble identifisert i 1976, klonet i 1983 og godkjent for behandling av mRCC av danske myndigheter i 1989 og av FDA i 1992. IL-2 binder seg til IL-2-reseptoren på immuncellene, spesielt T-celler og naturlig dreper-celler (NK-celler), og aktiverer dermed tumordrepende effekt.

Interferon alfa (IFN-α) ble identifisert i 1957, klonet i 1980 og brukt hos pasienter med mRCC i 1983. Virkningsmekanismen er en antiproliferativ tumoreffekt, aktivering av visse immunforsvarsceller og økning i tumorcellens antigenpresentasjon.

Kombinasjonen av IL-2 og IFN-α er et godkjent behandlingsalternativ for pasienter med klarcellet mRCC. IL-2 kan gis i høy (intravenøs), middels (subkutan) og lav (subkutan) dose. Det er flere bivirkninger av høydosert IL-2, men sannsynligvis også bedre effekt.

Etter at målrettet behandling og sjekkpunkthemmere ble godkjent for behandling av pasienter med mRCC, blir IL-2-basert immunterapi sjelden brukt. Høydosert IL-2 er fortsatt et behandlingsalternativ for enkelte pasienter med mRCC1,2,3

Immunsjekkpunkter

Immunsjekkpunkter er proteiner som er viktige for å opprettholde immunologisk homeostase. Immunsjekkpunkter er membranproteiner som uttrykkes på overflaten av antigenpresenterende celler og på T-celler. Hemmende immunsjekkpunkter som CTLA-4 og PD-1 bremser immunresponsen ved å slå av aktiveringen av T-celler. Aktiverende immunsjekkpunkter starter og opprettholder en immunrespons. Hemmende immunsjekkpunkter er viktige for å beskytte mot autoimmunitet og for å beskytte cellene mot skade når immunsystemet responderer på infeksjoner.

CTLA-4 og PD-1 har regulatorisk effekt i ulike faser av en immunrespons4.5:

  • CTLA-4 uttrykkes primært på naive T-celler i lymfeknutene (primingsfasen), og interaksjon mellom CD80/CD86 på antigen-presenterende celle (APC) og CTLA-4 fører til hemming av T-cellen
  • PD-1 uttrykkes primært på aktiverte T-celler. Liganden, programmert død-ligand 1 (PD-L1), uttrykkes på dendrittceller og makrofager, men kan også uttrykkes på kreftceller. PD-1-stimulering regulerer negativt aktiverte T-celler i en senere fase av immunresponsen – primært i perifert vev (effektorfase)

Sjekkpunkthemmere7

Kreftceller kan manipulere immunsystemet via immunsjekkpunkter, f.eks. ved å oppregulere PD-L1, og dette fører til hemming av T-celler og forebygging av tumorcelledrap.

Sjekkpunkthemmere er monoklonale antistoffer som blokkerer interaksjonen mellom CTLA-4 og CD80/CD86 og PD-1 og PD-L1. Dette slipper bremsen på immunsystemet og gjør det mulig å starte eller forsterke en allerede aktivert immunologisk reaksjon rettet mot tumorcellene.

Legemidler

Adoptiv celleterapi

Adoptiv celleterapi består av infusjon av levende T-celler som kan gjenkjenne og drepe kreftceller. De infunderte T-cellene kan inndeles i 3 typer:

  1. Tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL) ekstrahert fra pasientens egen tumor
  2. Genetisk manipulerte T-celler med kimær antigenreseptor (CAR)
  3. T-celler med genetisk manipulerte T-cellereseptorer som gjenkjenner spesifikke antigener

T-cellebehandling3.4

Maligne tumorer er infiltrert med T-celler – såkalte TIL-er. TIL-er kan spesifikt gjenkjenne tumorantigener, men er ofte inaktive på grunn av et immunundertrykkende mikromiljø. T-cellebehandling basert på TIL-ekspansjon, er en eksperimentell behandling som består av infusjon av pasientens egne T-celler som er formert ex vivo og aktivert. Behandlingen er svært spesialisert og i Danmark skjer den bare ved Center for Cancer Immune Therapy (CCIT) ved Herlev hospital.

Adoptiv T-cellebehandling: En kirurg fjerner tumorvev, som deretter skjæres i små fragmenter og plasseres i dyrkingsskåler. Immunstimulerende cytokin interleukin 2 tilsettes slik at T-cellene ekspanderer til flere milliarder T-celler. Før intravenøs infusjon av pasientens egne T-celler blir pasienten forbehandlet med lymfodepleterende kjemoterapi.

C = cyklofosfamid; F = fludarabinfosfat; I = etter infusjon av T-cellene, behandle med IL-2; IL = interleukin; TIL = tumorinfiltrerende lymfocytter.
Reprodusert med tillatelse fra professor Inge Marie Svane, juni 2019.

Promising results have been seen in patients with disseminated malignant melanoma. It is being investigated whether the same results can be achieved in patients with mRCC. Below is a diagram illustrating the process from tumor tissue removal to its propagation, activation, and subsequent infusion back into the patient.

Kombinasjon av sjekkpunkthemmer og TKI

Lovende resultater er oppnådd ved bruk av flere forskjellige kombinasjoner av anti-PD-1/anti-PD-L1 sammen med VEGFR/VEGF-hemming (TKI/bevacizumab) med gode responsrater, forbedret mPFS og mOS. Flere kombinasjoner er nå godkjent i utlandet, men ennå ikke i Danmark.

Referanse

  1. DaRenCa guidelines
  2. Overall survival by clinical risk category for high dose interleukin-2 (HD IL-2) treated patients with metastatic renal cell cancer (mRCC): data from the PROCLAIMsm registry. Fishman et al. J Immunother Cancer. 2019.)
  3. Current status and future directions of immunotherapy in renal cell carcinoma. Considine B & Hurwithz M Curr Oncol Rep. 2019.
  4. Cancer immunotherapy, Kjelden JW et al. The Danish medical journal, Ugeskrift for læger. 2018
  5. Tumour Immunotherapy Directed at PD-1. Ribas A. NEJM 2012.)
  6. Immunotherapy is cancer treatment with a completely new adverse reaction profile. Kondrup et al. The Danish medical journal, Ugeskrift for læger. 2017.
  7. Ribas A. NEJM 2012

Sjekk kunnskapen din

Formålet med immunterapi:

(Det er helt anonymt at bruge quiz'en!)

Det er riktig!

Det er ikke riktig!

Utforsk denne kapittelmenyen