De flesta fall av sporadisk klarcellig RCC kännetecknas av en defekt i tumörsuppressorgenen von Hippel-Lindau (VHL).

VHL-proteinet spelar en viktig roll i regleringen av cellulär respons på hypoxi genom regleringen av hypoxi-inducerbar faktor (HIF) som transkriptionsfaktor.

Inaktivering av VHL-genen efterliknar ett hypoxiskt tillstånd som orsakar ackumulering av HIF, vilket ökar produktionen av olika tillväxtfaktorer, däribland vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF), trombocytderiverad tillväxtfaktor (PDGF) och transformerande tillväxtfaktor alfa (TGF-α), som stimulerar celltillväxt samt bildning av nya blodkärl. Nybildning av blodkärl kallas även angiogenes och spelar en viktig roll i patogenesen för RCC.1

Tillväxtfaktorer som VEGF och PDGF-β binder till sina respektive receptorer på endotelceller och cancerceller och aktiverar tyrosinkinas i den intracellulära delen av receptorn, vilket i sin tur leder till aktivering av intracellulära signaltransduktionsvägar, inklusive RAF/MEK/ERK- och PI3K/AKT/mTOR-signalvägarna. Dessa signalvägar påverkar i sin tur cellernas beteende, däribland celltillväxt och angiogenes. När nya blodkärl bildas kan tumören få syre och näring så att den kan växa och sprida sig.

Mutationer i VHL-genen orsakar överproduktion av tillväxtfaktorer

• Mutation eller inaktivering av VHL-genen stör VHL-genens funktion och HIF bryts inte ned^1,2
• HIF:er förflyttar sig till kärnan där de ackumuleras och orsakar transkription av hypoxi-inducerbara gener och överproduktion av tillväxtfaktorer (t.ex. VEGF, TGF-α och PDGF)^2,3
• Bindning av tillväxtfaktorer till receptorerna på ytan av endotel- och cancerceller främjar angiogenes och celltillväxt^1,2

• Ökat VEGF-uttryck har påvisats vid RCC, vilket korrelerar med mikrokärldensiteten, ett mått på angiogenesens omfattning¹
• Efter aktivering av HIF uppregleras VEGF och PDGF och binder till receptorerna på endotelcellernas yta^2,3
• Främjar migration och proliferation av endotelceller, vilket är avgörande för utvecklingen av nya tumörinducerade blodkärl^1,2

VEGF och VEGFR är attraktiva molekylära mål för behandling av RCC eftersom de spelar en viktig roll i tumörens angiogenes²

Inaktivering av VHL uppreglerar också tyrosinkinasreceptorns hepatocyttillväxtfaktorreceptor (MET) och arrest-specific protein 6-receptorn (AXL).^6,7

Ökat uttryck av MET och AXL vid RCC är associerat med dålig prognos och resistens mot VEGFR-hämmare.^6,8

AXL, anexelekto (grekiska: okontrollerad); ccRCC, klarcellig RCC; MET, hepatocyttillväxtfaktorreceptor

FGF: fibroblasttillväxtfaktor; HIF: hypoxi-inducerbar faktor

Vid njurcancer anses MET och AXL fungera som flyktvägar som potentiellt kan bidra till resistens mot en mer selektiv VEGFR-riktad behandling. ⁹

1. Rini BI, Campbell SC, Escudier B. Renal cell carcinoma. 2009;373(9669):1119–1132.
2. Linehan WM, Bratslavsky G, Pinto PA, et al. Molecular diagnosis and therapy of kidney cancer. Annu Rev Med. 2010;61:329-343.
3. Semenza GL. HIF-1 mediates metabolic responses to intratumoral hypoxia and oncogenic mutations. J Clin Invest. 2013;123(9):3664-3671.
4. Banumathy G, Cairns P. Signaling pathways in renal cell carcinoma. Cancer Biol Ther. 2010;10(7):658–664.
5. Pili R, Kauffman E, Rodriguez R. Cancer of the kidney. I: Niederhuber JE, Armitage JO, Doroshow JH, Kastan MB, Tepper JE, eds. Abeloff’s Clinical Oncology. 5th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2014:1416–1444.
6. Choueiri TK, et al. N Engl J Med 2015;373:1814–23
7. Gibney GT, et al. Ann Oncol 2013;24:343–9
8. Rankin EB, et al. PNAS 2014;111:13373–8
9. Zhou L, et al. Oncogene 2016;35:2687–97