3.3 Treatment criteria for initiation of checkpoint inhibitors

3.3 Behandlingskriterier för initiering av checkpointhämmare¹

(Ipilimumab/nivolumab som första linjens behandling eller nivolumab som andra eller tredje linjens behandling).

Checkpointhämmare (CPI) är för de flesta patienter palliativ behandling i syfte att lindra symtom och förlänga livet. Vissa patienter uppnår dock komplett respons under en kortare eller längre tidsperiod.

Checkpointhämmare ges intravenöst antingen var 3:e vecka (kombinationsimmunterapi) – totalt 4 cykler – varefter Nivolumab ges ensamt eller var 4:e vecka (monoterapi) dvs. en cykel sträcker sig över 3 eller 4 veckor. Patienten utvärderas med datortomografi av thorax och buk (och MR-undersökning av hjärnan vid cerebrala metastaser) var 3:e månad.

Vid första linjens kombinationsimmunterapi:

Medianvärdet för progressionsfri överlevnad (mPFS) hos patienter som tillhör gruppen med medellång eller dålig prognos är 11,6 månader. Medianvärdet för total överlevnad (mOS) är ännu inte känt (data ännu inte mogna)
Enligt RECIST -kriterierna har 72,7 % av patienterna effekt av behandling med antingen:

1. Komplett respons (CR) – 10.1%
2. Partiell respons (PR) – 32%
3. Stabil sjukdom (SD) – 30.6%

För andra och tredje linjens Nivolumab (monoterapi):

mPFS är 4,6 månader och mOS är 25 månader
Enligt RECIST kriterierna, har 59 % av patienterna antingen:
1. Komplett respons (CR) – 1%
2. Partiell respons (PR) – 24%
3. Stabil sjukdom (SD) – 34%

Första besöket på onkologiska avdelningen

Vid det första besöket på onkologiska avdelningen måste en fullständig patientjournal föras med fokus på:

Anamnes:

Sjukdomar (cancer i släkten med särskild tonvikt på fall av njurcancer)
Symtom (trötthet, viktminskning, minskad aptit, svettning/vallningar, smärta osv.)
Komorbiditet (hypertoni, ischemisk hjärtsjukdom, nedsatt pumpförmåga hos hjärtat (EF) och dess orsak, arytmier, cerebral apoplexi, diabetes mellitus, njursvikt, autoimmuna och andra kroniska sjukdomar)
Fullständig läkemedelsstatus. Det ska framgå om patienten står på:

1. Immunsuppressiv behandling, vilken och varför

Sociala uppgifter

1. Civilstånd
2. Nätverk
3. Sysselsättning (arbetar, sjukskriven, förtidspensionerad, pensionär eller annan)
4. Funktionsförmåga (klarar sig själv, behöver hjälp med egenvård eller annat)

Klinisk bedömning:

Allmäntillstånd (bra, akut eller kroniskt tillstånd) inkl. funktionsstatus (PS)
Vitala parametrar, inkl. BT, puls, temperatur, syremättnad och vikt
Objektiv undersökning inkl. utvärdering av förstorade lymfkörtlar, stetoskopi av hjärta och lungor, undersökning av buk, extremiteter och hud

Parakliniskt

Vid det första öppenvårdsbesöket ska följande undersökas:

Blodprover: hematologi (Hb, trombocyter, leukocyter + differentialräkning), vätskevärden (kreatinin, urea, natrium, kalium, joniserat kalcium och magnesium), leverfunktionsvärden (ALAT, ASAT, LDH, alkaliskt fosfatas, INR och koagulationsvärden (2,7 + 10), CRP, TSH, kortisol, testosteron (man), amylas, CK-MB och troponin
Vid kombinationsimmunterapi: CK-MB och troponin
EKG: rytm, akuta förändringar och bedömning av QTc-intervall
MR-undersökning: cerebrum (utförd eller beställd)
Datortomografi: thorax och buk (baslinjen måste vara <1 månad gammal)
MUGA: bedömning av hjärtats pumpfunktion (utförs eller beställs)
IMDC: riskstratifiering

Behandlingskriterier

Följande kriterier ska vara uppfyllda i samband med initiering av checkpointhämmare. Avvikelser ska diskuteras med specialist och dokumenteras i journalen.

*Om nej (förklara i journalen)

BEHANDLINGSKRITERIER	JA	NEJ*	ÅTGÄRDER OM SVARET ÄR NEJ
Biopsiverifierad mRCC – klarcellig histologi med intermediär eller dålig prognos om i kombination med immunterapi
Funktionsstatus (PS): Monoterapi < 2 Kombinationsbehandling < 1
Njurfunktion eGFR > 30 ml/min			Checkpointhämmare utsöndras inte via njurarna. Kan därför erbjudas patienter med nedsatt njurfunktion, men måste diskuteras med en specialist
Leverfunktion Bilirubin < 1.5 x övre normalgränsen ASAT/ALAT < 3 x övre normalgränsen eller < 5 vid levermetastaser
EKG QTcF <450 ms för män och <470 ms för kvinnor			Gå igenom patientens läkemedelslista för läkemedel som kan orsaka förlängt QTc. Rådgör med kardiolog
Blodtryck < 140/90 mmHg			Överväg vitrockshypertoni och be patienten att ta blodtrycket hemma eller hos sin husläkare. Vid fortsatt högt blodtryck, sätt in blodtryckssänkande läkemedel eller intensifiera blodtryckssänkande behandling som redan används via husläkaren (se avsnitt 5.2.2).
Ejektionsfraktion (EF) > 40% (mätt med MUGA))			Remittera patienten för kardiologisk bedömning med ECHO och insättning av hjärtsviktsbehandling om EF < 40% bekräftas. Ovanstående krav är särskilt viktiga vid kombinationsimmunterapi
Inga autoimmuna sjukdomar			Undantag: • Välreglerad typ 1-diabetes • Hypotyreos efter autoimmun tyreoidit som endast kräver substitutionsbehandling • Vitiligo Vid andra autoimmuna sjukdomar, kontakta specialist
Ingen prednisolonbehandling > 10 mg eller annan immunsuppressiv behandling			Inhalationssteroid eller behandling av binjurebarksinsufficiens (hydrokortison) är tillåten
Ingen känd hiv eller hepatit B eller C
MR-undersökning av cerebrum utan cerebrala metastaser			Vid cerebrala metastaser: 1) Om patienten är asymtomatisk och har 1–3 cerebrala metastaser, remittera till SRK-konferens för strålbehandling. CPI kan sättas in 2) Om patienten är symtomatisk och har 1–3 cerebrala metastaser, påbörja steroidbehandling enligt riktlinjerna och remittera till SRK-konferens. CPI kan inte sättas in förrän prednisolonbehandlingen har satts ut 3) om patienten har multipla cerebrala metastaser men är asymtomatisk. Sätt in CPI 4) Om patienten har multipla metastaser och har symtom, påbörja steroidbehandling. Sätt in TKI-behandling och överväg helhjärnsstrålning
DT bröst och buk < 1 månad			Om baslinjes-DT är > 1 månad, överväg att beställa en subakut DT som ny baslinje

Länkar till produktresuméer:

Anvisningar för patient/anhörig

Gå igenom immunrelaterade biverkningar och cirkulerande tumörceller och betona vikten av att kontakta avdelningen vid symtom
Dosera stödjande läkemedel (Domperidon och loperamid)

Bedömning under behandling

Patienten bedöms på öppenvårdsmottagningen av läkare eller sjuksköterska var 3:e eller 4:e vecka med:

Klinisk bedömning och kontroll av blodtryck, puls, vikt, temperatur och syremättnad, om tillämpligt
Registrering av toxiciteter enligt CTCAE version 5.0 (se avsnittet om klassificering)
Kontroll av blodprover (hematologi, vätskevärden inkl. joniserat kalcium + magnesium, leverfunktionstester, CRP, TSH, kortisol, testosteron (man), amylas + CK-MB och troponin under kombinationsimmunterapi)
Läkemedelsstatus
Bedömning av nya symtom
Beslut om behandlingsuppehåll eller andra åtgärder (se avsnittet om biverkningar av checkpointhämmare)

Utvärdering av behandlingssvar

Effekten av checkpointhämmare bedöms var 3:e månad. (Vecka 12) med datortomografi av thorax och buk samt MR-undersökning av cerebrum vid kända hjärnmetastaser.

Bedömning av behandlingssvaret beror på: