4.2 Onkologisk behandling: Målriktade läkemedel

Målriktad cancerbehandling är läkemedel som blockerar, förstör eller stör specifika signalvägar/egenskaper/mål i cancerceller som behövs för att cancerceller ska växa och sprida sig. Det finns två huvudtyper:

  1. Små molekyler som diffunderar genom cellmembranet och hämmar intracellulära mål – slutar med ”-ib”
  2. Monoklonala antikroppar som binder till den extracellulära delen av en receptor eller till en ligand – slutar på ”-mab”

Principer för målriktad behandling vid mRCC

Mutation eller metylering av VHL imiterar ett hypoxiskt tillstånd (syrebrist) i kärnan så att proteinkomplexet pVHL inte bildas och/eller inte kan bryta ned hypoxi-inducerbara faktorer (HIF-1α, HIF-2α och HIF-3α), vilket resulterar i ackumulering av HIF i cellen. Detta leder till ökad °transkription °av flera gener som är viktiga för:

  • Angiogenes, dvs. bildning av blodkärl (vaskulär endotelial tillväxtfaktor, VEGF; trombocytrelaterad tillväxtfaktor, PDGF)
  • Tumörspridning, dvs. tumörtillväxt (transformerande tillväxtfaktor-alfa, TGF-α)
  • Metabolism, dvs. ökad energimetabolism (glukostransportör, Glut 1; karbanhydras IX, CAIX; erytropoetin, EPO)
  • Immunsuppression, dvs. inaktivering av immunsystemet (interleukin-6, IL-6)

Njurcancer kännetecknas av onormalt stor bildning av nya blodkärl (angiogenes).

Types of targeted therapy in mRCC

Källa: 6

Tyrosinkinashämmare

Tyrosinkinasreceptorer (TKR) finns i cellmembranet och är viktiga regulatorer för celltillväxt och differentiering. De har en extracellulär del till vilken liganden/signalmolekylen binds och en cytoplasmatisk del som fungerar som ett enzym som kan aktivera andra enzymer i cellen. Kinaser är enzymer som fosforylerar, dvs. överför en fosfatgrupp. Exempel på TKR: VEGFR, EGFR, PDGFR, insulinreceptor osv.

Genom att binda en ligand (signalmolekyl) till tyrosinkinasreceptorn (TKR) på cellens utsida -> bildar två TKR tillsammans en dimer –> de två TKR-svansarna fosforylerar varandras tyrosin -> TKR aktiv -> aktivering av intracellulära signalvägar –> cellsvar.

Tyrosinkinashämmares effekt vid mRCC1,4

Tyrosinkinashämmare (TKI) är små molekyler som blockerar effekten av TKR genom att hämma kinaset på insidan av receptorn. Tyrosinkinashämmare som används vid behandling av mRCC hämmar VEGF-receptorn (och eventuellt andra tyrosinkinasreceptorer) som finns på endotel- och tumörceller och hämmar:

  • Bildning av nya blodkärl (angiogenes)
  • Tumörproliferation

TKI kan hämma andra TKR, däribland trombocytderiverad tillväxtfaktorreceptor (PDGFR), rearrangemang under transfektion (RET), FMS-liknande tyrosinkinas (FLT3), fibroblasttillväxtfaktorreceptor (FGFR) och KIT, som alla är viktiga regulatorer för normala cellulära processer, men även har en avgörande roll i utvecklingen och progressionen av många typer av cancer. 2,3,4

Vissa tyrosinkinashämmare hämmar även AXL och MET, som båda förmodas vara involverade i utvecklingen av resistens mot VEGFR.

Läkemedel:

Monoklonala antikroppars effekt mot VEGF-A

Bevacizumab är en rekombinant monoklonal anti-VEGF-A-antikropp som binder och neutraliserar alla isoformer av cirkulerande VEGF-A. Verkningsmekanismen är således hämning av angiogenesen.

Bevacizumab är godkänt i kombination med interferon-α som första linjens behandling för patienter med mRCC med klarcellig histologi.

Bevacizumab har studerats i andra kombinationer, däribland IL-2/interferon och i kombination med checkpointhämmare.

Virkningen af mTOR-hæmmere

mTOR inhibitorer blokerer et enzym, der kaldes mammalian target of rapamycin (mTOR). I kroppen binder mTOR inhibitorer sig først til et protein kaldet FKBP-12, der findes i cellerne, hvorved det danner et “kompleks”. Dette kompleks hæmmer derefter mTOR. Da mTOR medvirker til at kontrollere cellernes deling og blodkarrenes vækst, forhindrer mTOR inhibitorer tumorcellerne i at dele sig og reducerer blodforsyningen til dem. Dette forsinker kræftens vækst og spredning.

Läkemedel:

Referenser

  1. Delacroix SE, Wood CG, Jonasch E. Renal neoplasia. In: Taal MW, Chertow GM, Marsden PA, Skorecki K, Yu ASL, et al., eds. Brenner & Rector’s The Kidney. 9th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2012:1508–1535.
  2. Ljungberg B, Bensalah K, Bex A, et al. EAU guidelines on renal cell carcinoma: 2016 update. European Association of Urology. https://uroweb.org/guideline/renal-cell-carcinoma/. Accessed June 25, 2016.
  3. Escudier B, Porta C, Schmidinger M, et al. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practise Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2014;25 suppl 3:iii49-iii56,
  4. Pili R, Kauffman E, Rodriguez R. Cancer of the kidney. In: Niederhuber JE, Armitage JO, Doroshow JH, Kastan MB, Tepper JE, eds. Abeloff’s Clinical Oncology. 5th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone; 2014:1416-1444.e5. Chapter 82.
  5. Rini BI, Campbell SC, Escudier B. Renal cell carcinoma. Lancet. 2009;373: 1119-1132.
  6. Banumathy G, Cairns P. Cancer Biol Ther 2010;10:658–64

Testa dina kunskaper

Tyrosinkinashämmare:

(Användning av quizen är helt anonym!)

Det är rätt!

Det är fel!

Utforska den här kapitelmenyn