4.3 Onkologisk behandling: Immunterapi

Immunsystemet

Immunsystemet kan spela en viktig roll i behandlingen av cancer.

Kroppens immunsystem kan effektivt bekämpa främmande eller onormala celler i kroppen, såsom allergener, virus och bakterier. Immunsystemet kan också känna igen cancerceller som främmande celler. Immunsystemet reagerar dock inte tillräckligt på cancercellerna för att kunna utrota dem. Det beror på att cancerceller kan skydda sig själva genom att använda olika mekanismer som kan motverka angrepp från immunsystemet (t.ex. uttrycka PD-L1 på ytan).

Definition av immunterapi

Immunterapi är en form av behandling där kroppens eget immunsystem används för att bekämpa cancern. Man kan aktivera immunsystemet genom att antingen stimulera immuncellerna eller blockera immunsystemets bromsmekanismer (immuncheckpoints: cytotoxiskt T-lymfocytassocierat antigen (CTLA-4), programmerad celldöd-1 (PD-1) och programmerad celldöd-ligand-1 (PD-L1)).

Med andra ord måste behandlingen:

  • Stärka immunförsvarets förmåga att känna igen och angripa cancerceller
  • Försämra cancercellernas förmåga att försvara sig

Immunterapi bygger på olika mekanismer:

  1. Cytokiner
  2. Checkpointhämmare
  3. Adoptiv T-cellsbehandling
  4. Vacciner

Cytokiner – IL-2-baserad immunterapi

Immunterapi har i många år använts vid mRCC. Interleukin-2 (IL-2) identifierades 1976, klonades 1983 och godkändes för behandling av mRCC av de danska myndigheterna 1989 och av FDA 1992. IL-2 binder till IL-2-receptorn på immuncellerna, särskilt T-celler och naturliga mördarceller (NK), som därmed aktiveras och dödar tumörceller.

Interferon alfa (IFN-α) identifierades 1957, klonades 1980 och användes första gången 1983 hos patienter med mRCC. Verkningsmekanismen är en antiproliferativ tumöreffekt, aktivering av vissa immunförsvarsceller och en ökning av tumörcellens antigenpresentation.

Kombinationen IL-2 och IFN-α är ett godkänt behandlingsalternativ för patienter med klarcellig mRCC. IL-2 kan ges i höga (intravenösa), medelhöga (subkutana) och låga (subkutana) doser. Högdos-IL-2 är förenat med fler biverkningar, men troligen även bättre effekt.

Efter godkännandet av målriktad behandling och checkpointhämmare för behandling av mRCC-patienter används IL-2-baserad immunterapi sällan. Högdos-IL-2 är fortfarande ett behandlingsalternativ för vissa patienter med mRCC 1,2,3

Immunologiska checkpoints

Immunologiska checkpoints är proteiner som är viktiga för att upprätthålla immunologisk homeostas. Immunologiska checkpoints är membranproteiner som uttrycks på ytan av antigenpresenterande celler och på T-celler. Hämmande immunologiska checkpoints som CTLA-4 och PD-1 bromsar immunsvaret genom att stoppa aktiveringen av T-celler. Aktiverande immunologiska checkpoints startar och upprätthåller ett immunsvar. Hämmande immunologiska checkpoints är viktiga för att skydda mot autoimmunitet och för att skydda celler mot att skadas när immunsystemet reagerar på infektioner.

CTLA-4 och PD-1 utövar sin reglerande effekt i olika stadier av ett immunsvar 4.5:

  • CTLA-4 uttrycks främst på naiva T-celler i lymfkörtlarna (primingfasen), och interaktion mellan CD80/CD86 på den antigenpresenterande cellen (APC) och CTLA-4 leder till hämning av T-cellen
  • PD-1 uttrycks främst på aktiverade T-celler. Programmerad celldöd-ligand-1 (PD-L1) uttrycks på dendritceller och makrofager, men kan även uttryckas på cancerceller. PD-1-stimulering reglerar aktiverade T-celler negativt i ett senare skede av immunsvaret – främst i perifer vävnad (effektorfas)

Checkpointhämmare7

Cancerceller kan manipulera immunsystemet via immunologiska checkpoints genom att t.ex. uppreglera PD-L1, vilket leder till hämning av T-celler och förebyggande av tumörcellsdöd.

Checkpointhämmare är monoklonala antikroppar som blockerar interaktionen mellan CTLA-4 och CD80/CD86 samt PD-1 och PD-L1. Därmed frigörs en broms i immunsystemet, vilket möjliggör initiering eller förstärkning av en redan aktiverad immunologisk reaktion riktad mot tumörcellerna.

Läkemedel

Adoptiv cellterapi

Adoptiv cellterapi består av infusion av levande T-celler som kan känna igen och döda cancerceller. De infunderade T-cellerna kan delas in i 3 typer:

  1. Tumörinfiltrerande lymfocyter (TIL) extraherade från patientens egen tumör
  2. Genetiskt manipulerade T-celler med chimär antigenreceptor (CAR)
  3. T-celler med genetiskt manipulerade T-cellsreceptorer som känner igen specifika antigener

T-cellsbehandling3.4

Maligna tumörer infiltreras ofta av T-celler – så kallade TIL. TIL kan specifikt känna igen tumörantigener men är ofta inaktiva på grund av en immunsuppressiv mikromiljö. T-cellsbehandling baserad på TIL-expansion är en experimentell behandling bestående av infusion av patientens egna T-celler som förökas och aktiveras ex vivo. Behandlingen är mycket specialiserad och sker i Danmark endast vid Centre for Cancer Immune Therapy (CCIT) på Herlev Hospital.

Adoptiv T-cellsbehandling: En kirurg tar bort tumörvävnad som sedan skärs i små fragment och placeras i odlingsskålar. Det immunstimulerande cytokinet interleukin 2 tillsätts så att T-cellerna expanderar till flera miljarder T-celler. Före intravenös infusion av patientens egna T-celler förbehandlas patienten med lymfocytdödande kemoterapi.

C = cyklofosfamid; F = fludarabinfosfat; I = efter infusion av T-cellerna, behandla med IL-2; IL = interleukin; TIL = tumörinfiltrerande lymfocyter.
Återgivet med tillstånd av professor Inge Marie Svane, juni 2019.

Maligna tumörer infiltreras ofta av T-celler – så kallade TIL. TIL kan specifikt känna igen tumörantigener men är ofta inaktiva på grund av en immunsuppressiv mikromiljö. T-cellsbehandling baserad på TIL-expansion är en experimentell behandling bestående av infusion av patientens egna T-celler som förökas och aktiveras ex vivo. Behandlingen är mycket specialiserad och sker i Danmark endast vid Centre for Cancer Immune Therapy (CCIT) på Herlev Hospital.

Kombination av checkpointhämmare och TKI

Lovande resultat har observerats med flera olika kombinationer av anti-PD-1/anti-PD-L1 tillsammans med VEGFR/VEGF-hämning (TKI/Bevacizumab) med goda svarsfrekvenser, förbättrad mPFS och mOS. Flera kombinationer har nu godkänts utomlands, men ännu inte i Danmark.

Referenser

  1. DaRenCa guidelines
  2. Overall survival by clinical risk category for high dose interleukin-2 (HD IL-2) treated patients with metastatic renal cell cancer (mRCC): data from the PROCLAIMsm registry. Fishman et al. J Immunother Cancer. 2019.)
  3. Current status and future directions of immunotherapy in renal cell carcinoma. Considine B & Hurwithz M Curr Oncol Rep. 2019.
  4. Cancer immunotherapy, Kjelden JW et al. The Danish medical journal, Ugeskrift for læger. 2018
  5. Tumour Immunotherapy Directed at PD-1. Ribas A. NEJM 2012.)
  6. Immunotherapy is cancer treatment with a completely new adverse reaction profile. Kondrup et al. The Danish medical journal, Ugeskrift for læger. 2017.
  7. Ribas A. NEJM 2012

Testa dina kunskaper

Syfte med immunterapi:

(Användning av quizen är helt anonym!)

Det är rätt!

Det är fel!

Utforska den här kapitelmenyn